一、高甘油三酯血症对胰岛β细胞分泌功能及糖代谢的影响（论文文献综述）
金明月[1]（2021）在《碘对糖代谢的作用及其机制的研究》文中进行了进一步梳理目的:随着人们生活方式的改善,全球2型糖尿病（T2DM）的患病率连年增加。T2DM病因复杂且疾病发生发展过程受多种机制调控及因素影响,目前尚未完全明确,因此,仍需探索多方面的预防以及治疗策略。T2DM的重要发病机制之一是持续存在的营养过剩,产生糖脂毒性诱发氧化应激从而损伤胰岛β细胞氧化还原信号。胰岛β细胞由于其自身抗氧化能力较弱,因而对氧化应激损伤较为敏感,易导致组织损伤,对胰岛素的产生、分泌以及活性造成有害影响。碘作为生物不可或缺的营养元素,具有抗氧化和促氧化的双重角色。碘离子（I-）可以作为电子供体,直接淬灭自由基OH.或H2O2,清除活性氧（ROS）,因此适量的碘可以在多个器官及系统起到抗氧化作用。目前有少量文献发现碘与血糖之间的有益关联,但尚缺乏进一步机制研究。核因子E2相关因子2（NRF2）可以调控多种氧化应激保护分子的编码。NRF2相关信号通路激活会介导一系列细胞内抗氧化酶及抗氧化蛋白的产生。NRF2-Keap1系统目前被认为是细胞对抗氧化和亲电应激的主要防御机制之一。当前研究已发现NRF2通路激活对T2DM的有益作用,并探索将NRF2作为糖尿病治疗的新靶点。有研究发现碘可以影响NRF2信号通路。碘过量可以下调NRF2信号通路,碘和碘化物可以激活NRF2信号通路来保护皮肤,但碘的双重角色是否可以通过调控NRF2信号通路来实现并参与T2DM的发生发展尚无报道。本研究通过观察不同碘营养人群的糖尿病及糖尿病前期患病率、不同碘浓度高脂饮食加小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导建立不同碘营养T2DM大鼠模型对其血糖及胰岛素分泌的影响,并进一步通过不同碘浓度干预大鼠INS-1细胞系研究其潜在的抗氧化作用,探讨碘对胰岛β细胞可能的作用机制以期探索T2DM防治的新策略。研究方法:第一部分:纳入源自甲状腺疾病、碘营养和糖尿病流行病学研究（TIDE）项目中年龄≥18岁受试者51795名。根据尿碘浓度（UIC）,卡方检验比较代谢性疾病患病率,二次项检验U形曲线,根据UIC分层进行多因素logistic回归分析,进一步探讨糖尿病患病率是否与UIC相关。第二部分:4周龄SD大鼠45只通过高脂喂养,小剂量STZ诱导,低碘高脂饲料加不同浓度碘水喂养以建立不同碘营养T2DM模型,按大鼠每日碘生理需要量分为碘缺乏（ID）组、碘适量（NI）组、3倍高碘组（3HI）以及10倍高碘（10HI）组。4周及8周称重、留尿、完成腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）后心脏取血并灌流,留取血清,游离肾周及附睾脂肪、胰腺组织并进行称重。电感耦合等离子体-质谱（ICP-MS）法确定大鼠尿碘水平,完成血清TSH、胰岛素、血糖、抗氧化酶水平测定。免疫荧光法测定胰腺组织上钠碘转运体（NIS）蛋白表达。第三部分:不同浓度的碘化钾对大鼠INS-1细胞系进行干预48小时,按浓度分为无碘（ID）组、碘适量（NI）组、5倍高碘（5HI）组、10倍高碘（10HI）组、100倍高碘（100HI）组以及1000倍高碘（1000HI）组。Western blot法测定NIS、PI3K/AKT/GSK-3β/NRF2-Keap1信号通路以及细胞内胰岛素蛋白表达,ELISA法测定细胞上清胰岛素分泌水平,免疫荧光法测定NRF2蛋白表达情况,荧光探针DCFH-DA检测活性氧（ROS）水平,水溶性四唑盐-1（WST-1）法测定抗氧化酶SOD、钼酸胺法测定CAT水平以评价细胞抗氧化水平。结果:第一部分:代谢异常患病率与尿碘水平之间呈现U型曲线关系,曲线最低点位于300–499μg/L尿碘水平,患病率为76.0%。与100-299μg/L相比,UIC 300–499μg/L水平上,代谢异常[OR=0.857,95%CI（0.796-0.922）]和高血压[OR=0.873,95%CI（0.814-0.936）]的患病率风险较低。研究发现,UIC在300-799μg/L水平对代谢综合征（Met S）和糖耐量受损（IGT）的发生具有保护作用。UIC在500-799μg/L水平间,对糖尿病前期的发生具有保护作用[OR=0.883,95%CI（0.797-0.978）]。UIC≥300μg/L时对发生高甘油三酯（TG）血症、高胆固醇（TC）血症和高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）血症具有保护作用。此外,UIC<100μg/L是高血压[OR=1.097,95%CI（1.035-1.162）]和高胆固醇血症[OR=1.178,95%CI（1.117-1.242）]发生的危险因素。第二部分:喂养4W后,相比于ID及NI组,3HI组体重减轻,10HI组血糖水平显着升高。8W后,相比于ID组,3HI组与10HI组体重均显着减轻且3HI组胰腺重量较大;相比于NI组,10HI组体脂比显着降低。4组大鼠均在腹腔注射葡萄糖120min后出现血糖高峰,相比于NI组,喂养4W后,10HI组血糖水平显着升高,ID组胰岛素抵抗指数显着升高。8W后,3HI组大鼠血糖显着降低,而ID组的胰岛β功能指数显着下降。此外,我们验证了大鼠胰岛表达有NIS蛋白。对于血清抗氧化酶,不同碘营养喂养4W后,相比于ID组,3HI组SOD酶活力显着升高。相比于NI组,ID组CAT酶以及10HI组GSH-px酶活力显着下降,3HI组血清CAT酶活力显着升高;持续喂养8W后,相比于ID组,NI、3HI组SOD酶以及3HI组GSH-px酶活力显着升高。相比于NI组,ID组SOD、CAT、GSH-px酶活力显着降低,3倍高碘组三种抗氧化酶活力均显着升高。所有大鼠血清TSH水平无差异。第三部分:我们首次证实INS-1细胞有NIS蛋白表达。相比于ID、NI组,10倍以上碘浓度组的NIS表达水平显着下降。相比于ID组,10HI组细胞上清中以及细胞内胰岛素水平及细胞内胰岛素合成相关基因PDX-1蛋白水平、5HI组细胞内胰岛素蛋白水平显着升高,相比于NI组,ID组细胞上清中胰岛素水平、细胞内胰岛素蛋白表达水平,以及100倍以上高碘组细胞上清中胰岛素水平显着降低,1000HI组PDX-1蛋白表达水平显着降低。对细胞进行GSIS实验,在3.3mmol/L葡萄糖诱导下,相比于NI组,10HI组细胞胰岛素分泌水平显着升高。16.7mmol/L高糖时,10HI组分泌水平仍相对较高,相比于ID组,10倍及以上碘浓度组胰岛素分泌水平均显着升高。不同碘浓度处理细胞48小时后,相比于ID及NI组,10HI组ROS水平显着降低。相比于ID组,NI、5HI及10HI组NRF2蛋白表达显着升高。相比于NI组,5HI及10HI组NRF2蛋白表达显着升高,ID及1000HI组则显着降低。相比于ID组,所有加碘组NRF2蛋白核质比均显着升高。相比于ID及NI组,10HI组的NRF2核内表达水平显着升高。10倍及以上高碘浓度组Keap1蛋白表达水平均显着降低,HO-1蛋白表达水平显着升高。相比于ID、NI组,10HI组的PI3K、AKT以及GSK-3β蛋白的磷酸化水平显着升高,并随碘浓度升高磷酸化水平开始下降。相比于ID组,5HI、10HI及100HI组SOD酶活力及所有加碘组CAT酶活力均显着升高。与NI组相比,5HI、10HI及100HI组CAT酶活力显着升高,而ID组以及1000HI组CAT酶活力均显着降低。低表达NRF2后,同时予10倍高碘处理,相比于NC组,INS-1细胞内胰岛素蛋白以及分泌至上清中胰岛素水平显着降低,PDX-1以及抗氧化酶蛋白HO-1表达水平均显着降低。结论:成人UIC与包括高血糖在内的代谢异常及其相关疾病患病率之间呈U形曲线关系。适当浓度的碘可以提高T2DM大鼠的抗氧化酶表达水平,改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能,降低血糖水平,并通过自身以及激活NRF2-Keap1信号通路的双重抗氧化作用,清除INS-1细胞内的ROS水平,增加胰岛素合成与分泌。当碘缺乏或碘浓度过高时,UIC和代谢异常患病率之间的有益关联消失,碘的抗氧化作用消失,抗氧化酶表达水平下降,ROS水平升高,胰岛素抵抗加重且分泌水平下降,血糖升高。
杨兵[2]（2020）在《拐枣多糖的分离纯化和结构解析及其降血糖活性研究》文中指出糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病,是由于机体胰岛素分泌相对不足或绝对不足而引起机体糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,并以持续高血糖为典型特征的一种综合症。世界卫生组织将糖尿病分为以下四类:1型糖尿病（Type 1 Diabetes mellitue,T1DM）、2型糖尿病（Type 2Diabetes mellitue,T2DM）、妊娠糖尿病（Gestational Diabetes mellitus,GDM）和其他糖尿病。根据国际糖尿病联盟最新统计,2019年全球约有4.63亿糖尿病患者,而我国糖尿病患者约为1.16亿,居全球首位。以目前趋势推测,到2045年全球糖尿病患者将达到7亿。目前,糖尿病最有效的治疗途径为注射胰岛素和口服降血糖药,但大多数口服降糖药具有一定的副作用。因此,寻找方便易行、疗效确切、无副作用或副作用很小的预防和治疗糖尿病的天然药物显得十分重要。拐枣（Hovenia dulcis）是一种鼠李科枳椇属植物,其可食部分为拐枣果梗。拐枣中富含植物多糖、黄酮类、三萜皂苷类和生物碱等活性成分。近年来,拐枣在营养和保健功效方面的功效越来越受到人们的重视。目前有关拐枣资源的研究主要集中在拐枣种子（枳椇子）方面,对其可食部分（拐枣果梗）的研究较少,一般为利用拐枣果梗开发拐枣果醋、果酒和果汁等产品。同时,也有少量研究报道了拐枣果梗中小分子活性物质（如黄酮类物质）的提取、分离纯化和功能方面的研究。可见,由于对拐枣果梗活性成分研究的不深入,造成其工业化产品附加值低,进而导致资源浪费等问题依然存在。因此,提高拐枣资源开发的附加值,减少资源浪费已成为拐枣产业的重中之重。基于此,本实验以拐枣（果梗）为研究对象,瞄准其活性成分拐枣多糖,采用三种提取工艺提取拐枣多糖,筛选出体外降血糖活性最高的拐枣多糖样品;并对拐枣多糖样品进行分离纯化和结构解析;以及探讨拐枣多糖纯化组分对1型糖尿病和2型糖尿病的降糖效果及机制。主要研究结果如下:（1）三种提取工艺对拐枣多糖的理化性质和结构特性及生物活性的影响采用热水提取（Hot water extraction,HWE）、快速溶剂萃取（Accelerated solvent extraction,ASE）和超声辅助提取（Ultrasonic-assisted extraction,UAE）三种提取工艺提取拐枣多糖,分别命名为:HWE-HDPs、ASE-HDPs和UAE-HDPs,探讨三种提取工艺对拐枣多糖的理化性质和结构特性以及生物活性的影响。结果显示:三种提取工艺的拐枣多糖基本化学组成成分具有显着性差异;拐枣多糖HWE-HDPs的平均分子量显着高于拐枣多糖ASE-HDPs和UAE-HDPs;拐枣多糖HWE-HDPs的单糖组成以鼠李糖、半乳糖醛酸、半乳糖和阿拉伯糖为主,拐枣多糖ASE-HDPs和UAE-HDPs的单糖组成以鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖为主;三种提取工艺的拐枣多糖均具有一定的潜在降血糖活性,其中拐枣多糖HWE-HDPs对α-葡萄糖苷酶的抑制能力和Hep-G2细胞胰岛素抵抗的改善效果均显着高于拐枣多糖ASE-HDPs和UAE-HDPs。（2）拐枣多糖的分离纯化和结构解析采用DEAE-52阴离子交换柱层析法和Sephadex G-100柱层析法对拐枣多糖进行分离纯化,得到拐枣多糖的纯化组分,对其进行纯度鉴定并测定其分子量分布,最后结合化学分析法和现代仪器分析法对多糖的纯化组分进行结构解析。结果显示:采用DEAE-52阴离子交换柱层析法分离纯化得到三个拐枣多糖组分（HDPs-1,HDPs-2和HDPs-3）,其中HDPs-2的纯化得率和α-葡萄糖苷酶的抑制能力最高;进而对HDPs-2进行Sephadex G-100柱层析,得到单一多糖组分HDPs-2A,其得率为粗多糖HDPs的19.63%;HDPs-2A平均分子量为372.91 k Da,其总糖含量为84.22%,糖醛酸含量为5.35%,不含蛋白质;HDPs-2A的单糖组成主要包括甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖等,摩尔百分比分别为:3.64%、1.41%、4.67%、5.16%、3.01%、60.02%和22.09%;高碘酸氧化、Smith降解、甲基化和核磁共振分析结果表明,HDPs-2A是由α-L-Araf-（1→、→3,5）-α-L-Araf-（1→、→3）-α-L-Araf-（1→、→3,6）-β-D-Manp-（1→、→3）-β-D-Galp A-（1→、→6）-β-D-Galp-（1→、α-D-Glcp A-（1→和→6）-α-D-Glcp-（1→等8种糖苷键组成;原子力显微镜结果表明,HDPs-2A在水中呈不规则的聚合物颗粒形态;X-RD结果表明,HDPs-2A呈单晶体结构存在。（3）拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病的降糖效果及机制研究以拐枣多糖HDPs-2A为研究材料,采用链脲佐菌素（STZ）诱导构建T1DM大鼠模型,将实验大鼠随机分为6组（每组8只）:空白对照组（NG）、模型组（DM）、阳性对照组（MET）、拐枣多糖HDPs-2A低（L-PA）、中（M-PA）、高（H-PA）剂量组,分别灌胃干预4周。结果显示:中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可提高T1DM大鼠的体重、血清胰岛素水平和肝糖原水平,降低T1DM大鼠的空腹血糖水平,并改善其口服葡萄糖耐量能力;此外,中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A还能部分修复胰岛β-细胞损伤,减轻胰腺氧化应激反应,降低血清促炎因子水平;高剂量的拐枣多糖HDPs-2A对T1DM大鼠的降糖效果与MET组无显着性差异;实时荧光定量PCR和Western Blotting结果表明,1）中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着上调胰腺中PDX-1的表达,激活并上调IRS2的表达,以调控胰岛β-细胞的凋亡和再生,达到恢复胰岛β-细胞功能损伤的作用,此外,中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A也可上调胰腺GK和GLUT2的表达,以提高胰岛β-细胞的胰岛素分泌能力,最终改善T1DM大鼠的糖代谢紊乱;2）中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着上调肝脏中GK的表达,显着下调G6Pase的表达,以提高肝糖原合成能力,抑制肝脏糖异生作用,最终改善T1DM大鼠的肝脏糖代谢紊乱。综上,拐枣多糖HDPs-2A对T1DM的降糖机制可能为:通过上调胰腺PDX-1、IRS2、GK和GLUT2等信号分子的表达,以调控胰岛β-细胞的凋亡和再生,促进胰岛素分泌,同时也可通过上调肝脏GK的表达和下调G6Pase的表达,来改善肝脏糖代谢紊乱,最终达到改善T1DM的作用。（4）拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病的降糖效果及机制研究以拐枣多糖HDPs-2A为研究材料,采用高脂高糖结合小剂量STZ诱导构建T2DM大鼠模型,分组与T1DM的降血糖实验一致,灌胃干预4周。结果显示:中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可提高T2DM大鼠的体重和肝糖原水平,降低T2DM大鼠的空腹血糖水平,并改善其口服葡萄糖耐量能力,提高胰岛素的利用和降低胰岛素抵抗,此外,中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A还可部分修复肝脏组织损伤,减轻肝脏氧化应激反应,并提高T1DM大鼠粪便中的短链脂肪酸（SCFAs）水平;高剂量的拐枣多糖HDPs-2A对T2DM大鼠的降糖效果与MET组无显着性差异;实时荧光定量PCR和Western Blotting结果表明,1)中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着上调T2DM大鼠肝脏中Ins R和IRS2的表达,激活PI3K,进一步激活并上调PI3K下游关键信号分子Akt的表达,从而上调肝脏中GLUT4的表达,以促进T2DM大鼠肝脏对葡萄糖的吸收和利用,同时提高肝脏的胰岛素敏感性,最终降低肝脏胰岛素抵抗;2)中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着上调T2DM大鼠肝脏p-AMPK的表达,激活AMPK途径,进而下调AMPK途径介导的糖异生关键酶G6Pase与PEPCK的表达,以抑制肝脏糖异生作用,最终改善肝脏糖代谢紊乱;3)中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着下调T2DM大鼠肝脏中糖原合成酶激酶GSK-3β的表达,并上调糖原合成酶GS的表达,以促进肝糖原合成,还可显着下调肝脏糖异生关键调控因子Fox O1的表达,以抑制肝脏糖异生作用,减少肝糖输出,最终改善肝脏糖代谢紊乱并降低肝脏胰岛素抵抗;4)中、高剂量的拐枣多糖HDPs-2A可显着上调T2DM大鼠肝脏中PPARγ和PGC-1α的表达,激活PPARγ/PGC-1α信号通路,进而上调PI3K-p85和GLUT4的表达,以及激活AMPK途径和调控与糖代谢相关激酶的表达,以提高葡萄糖的转运,促进肝糖原合成,最终改善肝脏糖代谢紊乱并降低肝脏胰岛素抵抗。综上,拐枣多糖HDPs-2A对T2DM的降糖机制可能为:通过激活胰岛素PI3K/Akt信号转导通路的上下游相关信号分子,降低肝脏胰岛素抵抗;另外,通过激活AMPK途径和糖代谢相关酶,改善肝脏糖代谢紊乱;同时,也可通过调控GS/SGK-3β信号通路和下调Fox O1的表达,改善肝脏糖代谢紊乱并降低胰岛素抵抗;还可通过调控PPARγ/PGC-1α信号通路,进而调控其他相关信号分子的表达,改善肝脏糖代谢紊乱并降低胰岛素抵抗。因此,拐枣多糖HDPs-2A可改善肝脏糖代谢紊乱并降低肝脏胰岛素抵抗,且两种机制相互调节,共同改善T2DM。结论:本实验以拐枣多糖的降血糖活性为出发点,首先对拐枣多糖进行提取、分离纯化和结构解析,然后探讨拐枣多糖HDPs-2A对1型/2型糖尿病的降糖效果及机制。实验结论为:采用三种提取工艺提取拐枣多糖,其中HWE-HDPs具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性和Hep-G2胰岛素抵抗细胞改善作用;以HWE-HDPs为研究材料,经分离纯化得到拐枣多糖纯化组分HDPs-2A,其主要含α-L-Araf-（1→、→3,5）-α-L-Araf-（1→、→3）-α-L-Araf-（1→、→3,6）-β-D-Manp-（1→、→3）-β-D-Galp A-（1→、→6）-β-D-Galp-(1→、α-D-Glcp A-（1→和→6）-α-D-Glcp-(1→等8种糖苷键;然后以拐枣多糖HDPs-2A为研究材料,发现拐枣多糖HDPs-2A对T1DM的降糖机制可能为:通过调控T1DM大鼠胰腺相关基因的表达,来调控胰岛β-细胞的凋亡和再生以及促进胰岛素分泌,还可通过调控肝脏糖代谢相关酶的表达,以改善T1DM大鼠肝脏糖代谢紊乱,最终达到改善T1DM的作用;拐枣多糖HDPs-2A对T2DM的降糖机制可能为:通过激活胰岛素PI3K/Akt信号转导通路以及肝脏糖代谢相关的通路和信号分子的表达,以改善肝脏糖代谢紊乱并降低肝脏胰岛素抵抗,最终改善T2DM。
应虹柳[3]（2020）在《高血压患者中尿酸水平与2型糖尿病患病率的相关性研究》文中研究指明背景尿酸（Uric Acid,UA）是嘌呤代谢的的终产物,随着生活水平的提高,高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的发病率越来越高。HUA与高血压（Hypertention,HTN）和糖尿病均有密切的联系,在HTN和糖尿病的发病机制中有不可忽略的作用,HUA是HTN的危险因素[1-4],但对HTN患者中的糖代谢有无影响及存在何种影响尚不清晰,故而有必要对HTN患者其UA与糖尿病患病率的相关性进行研究。目的研究HTN患者中不同UA水平对2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitusis,T2DM）患病率或患病风险的影响,并对其相关性进行分析。方法选择2018年1月至2019年12月在广州医科大学附属第二医院心血管内科就诊的HTN患者。收集HTN患者的基本资料、临床病史、临床检验检查资料进行回顾性分析,包括血清UA水平、性别、年龄、吸烟史、T2DM、T2DM病程、HTN病程、痛风、腹围、臀围、腰臀比（Waist-to-hip Ratio,WHR）、身高、体重、体重指数（Body Mass Index,BMI）、心率、收缩压（Systolic Blood Pressure,SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure,DBP）、脉压差（Pulse Pressure,PP）、平均动脉压（Mean Arterial Pressure,MAP）、谷丙转氨酶（Alanine transaminase,ALT）、总胆固醇（Total Cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein,LDL）、空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）、血肌酐（Serum creatinine,Scr）、肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate,GFR）。HTN患者中根据是否合并高尿酸血症,分为高尿酸血症组（HUA组）和非高尿酸血症组（non-HUA组）;尿酸再根据尿酸四分位数分为四组（UA1组、UA2组、UA3组、UA4组）进行比较。采用SPSS 22.0统计学软件和GraphEdit V10.0分析临床数据和绘制直条图。以Shapiro-Wilk方法对计量资料的正态性进行检验,以P>0.05表示资料符合正态分布。符合正态分布的计量资料用独立样本t检验分析,组间比较采用t检验,以均数±标准差（?x±s）表示;不符合正态分布的计量资料或计数资料组间比较采用Mann–Whitney U检验或卡方检验,非正态分布计量资料采用四分位数间距（P25,P75）表示,二分类变量用百分比（%）表示;采用二分类Logistic回归分析进行危险因素分析;采用Box-Tidwell法检验自变量与因变量之间的线性关系;符合正态分布连续变量的相关性分析采用Pearson相关性分析,不符合正态分布的连续变量和分类变量采用Spearman相关性分析,以P<0.05具有统计学意义。在验证自变量之间有无多重共线性中以方差膨胀因子（VIF）<10或Tolerance>0.01表示无多重共线性。结果（1）Mann–Whitney U检验表明HUA组和non-HUA组的UA、T2DM、痛风、HTN病程、腹围、臀围、WHR、体重、BMI、ALT、TG、Scr、GFR具有统计学意义（P<0.05）。（2）HUA组和non-HUA组HTN合并T2DM患病率的差异具有统计学意义（?2=10.648,P=0.001）;组间比较发现,UA1组与UA2组间差异无统计学意义（?2=1.796,P=0.18）;UA1组与UA3组间差异具有统计学意义（?2=8.92,P=0.003）;UA1组与UA4组间差异具有统计学意义（?2=14.96,P<0.001）。UA2组与UA3组间差异无统计学意义（?2=2.783,P=0.095）;UA2组与UA4组间差异有统计学意义（?2=6.309,P=0.012）。UA3组与UA4组间差异无统计学意义（?2=0.705,P=0.401）。（3）二分类Logistic回归分析显示:HUA是HTN合并T2DM的危险因素,UA每升高1μmol/L,T2DM的患病风险增加1.006倍（P=0.010）。UA四分位分组中回归分析提示UA3组的HTN合并T2DM患病风险是UA1组的2.408倍（P=0.043）;UA4组的HTN合并T2DM患病风险是UA1组的3.097倍（P=0.038）。（4）Spearman相关性分析显示,UA、UA4组UA水平、HTN病程、臀围、WHR、FBG、腹围、BMI、TC、性别均与HTN合并T2DM呈正相关（P<0.05）,其中UA水平越高,相关系数越大;UA与WHR、BMI、TG、代谢综合征（Metabolic Syndrome,MS）、T2DM均显着正相关（P<0.05）。（5）MS患者中HUA组与non-HUA组中HTN合并T2DM的患病率差异具有统计学意义（?2=36.816,P<0.001）。结论（1）在HTN患者中,UA对T2DM的患病率有显着影响,随着UA水平升高T2DM患病率逐渐升高。（2）UA与HTN合并T2DM的患病风险呈正相关;HUA是HTN患者发生T2DM的危险因素,随着UA水平的升高T2DM的患病风险增加;正常UA水平对HTN患者发生T2DM的风险无统计学意义。
陈宁欣[4]（2020）在《脂毒性与2型糖尿病的关系研究》文中指出背景和目的:脂毒性在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发病过程中起着重要作用。T2DM病程初期常伴随着胰岛素抵抗,脂质蓄积相关代谢指标也与T2DM密切相关。通过简单有效的测量指标筛查胰岛素抵抗和糖尿病前期人群对T2DM的早期防治至关重要。我们前期研究发现高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia,HTG）家系中的脂蛋白脂酶（Lipoprotein lipase,LPL）基因突变直接通过HTG诱发了T2DM。我们通过采用LPL基因杂合敲除(LPL+/-)小鼠为研究模型进一步研究脂毒性导致T2DM的病理机制,发现这种小鼠胰岛中脂质沉积导致胰岛β细胞功能异常而诱发了糖代谢异常。因此,本研究将寻找糖尿病前期和胰岛素抵抗的最佳筛查指标,并进一步通过LPL+/-小鼠及高脂胰岛β细胞模型研究脂毒性引发胰岛β细胞功能异常的分子机制。方法:将不同糖代谢状态的人群作为研究对象,采用Logistic回归分析及受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curves,ROC）比较不同指标与糖尿病前期和糖尿病发病风险及胰岛素抵抗的相关性并挑选最佳指标。采用基因芯片筛选LPL+/-小鼠胰岛组织与正常小鼠差异表达基因,选择表达差异最为显着并且与胰岛β细胞功能密切相关的基因进行进一步研究,通过体外构建高脂细胞模型探索该分子在脂毒性介导胰岛β细胞功能障碍中的作用及可能机制。结果:比较BMI、WHR、LAP、VAI、BAI指标与糖尿病和糖尿病前期发病风险的相关性,Logistic回归分析及ROC曲线分析结果显示,LAP对糖尿病前期的预测能力最佳。进一步通过Spearman相关性分析和ROC曲线发现LAP与非糖尿病人群的胰岛素抵抗相关性最强。基因芯片分析结果Gremlin-1在LPL+/-小鼠胰岛组织中表达显着降低,与胰岛β细胞功能相关,RT-PCR验证结果与之一致,在体外实验中,高脂环境导致Gremlin-1水平降低,BMP/Smads信号通路关键分子的表达增加,这可能与胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低有关。结论:LAP对非糖尿病人群的胰岛素抵抗具有较好的筛检作用,且与糖尿病前期发病风险具有较强的相关性。脂毒性可能通过抑制Gremlin-1表达而激活BMP/Smads信号通路介导胰岛β细胞功能损害。
张陈智[5]（2020）在《基于miR-33a及其相关信号通路在维持肝移植术后糖脂代谢稳态中的作用及机制研究》文中研究说明研究背景:肝移植是终末期肝病的最有效治疗手段,但肝移植术后代谢并发症（如血脂异常、糖尿病等）发生率高,严重影响肝移植手术长期疗效。目前认为,免疫抑制剂的使用与供肝基因多态性是导致肝移植术后糖脂代谢紊乱的重要危险因素,但其潜在的分子机制尚不明确。本团队前期研究发现,mi R-33a在调控糖脂代谢稳态方面具有重要作用,但肝移植受者经历了缺血再灌注损伤、肝脏再生等作用后,肝脏微环境发生明显变化,此外免疫抑制剂的应用也会对mi R-33a的功能产生一定影响。在这些特殊背景下mi R-33a如何参与糖脂代谢稳态调控尚不清楚。因此,针对mi R-33a在维持肝移植术后受者糖脂代谢稳态中的作用及分子机制开展研究,将为肝移植术后代谢病的预警和治疗开辟新思路。研究目的:本研究拟从肝移植术后糖脂代谢紊乱这一临床问题出发,围绕免疫抑制剂的使用和供肝基因多态性这两大重要诱因,探讨mi R-33a在维持肝移植术后糖脂代谢稳态中的作用及分子机制,并进一步挖掘其潜在临床应用价值。研究方法:第一部分:构建模拟他克莫司应用动物模型,定量检测mi R-33a及其脂代谢相关靶基因的表达水平。利用非编码RNA数据库（Circ Base、mi R-Base）及其算法预测mi R-33a相关Circ RNA,构建circ RNA/mi RNA信号轴。应用荧光素酶报告实验揭示circ FASN和mi R-33a的相互作用,运用功能实验证实circ FASN和mi R-33a的相互关系及在调控脂代谢中的作用。通过沉默mi R-33来研究他克莫司诱导甘油三酯失调的机制。收集了73例肝移植受者的临床资料和样本,以验证mi R-33a在他克莫司相关血脂异常中的主导作用。在模拟他克莫司应用的小鼠模型上证实,mi R-33a可作为他克莫司引起脂代谢紊乱的潜在治疗靶点。第二部分:通过对肝癌肝移植受者临床数据和对应供肝样本检测,明确mi R-33a与肝移植术后代谢并发症的相关性。运用二代测序,寻找受mi R-33a调控的代谢关键调控因子。同时应用功能实验,如脂滴观测、糖生成、糖摄取和胰岛素敏感性检测等,进一步阐明肝脏mi R-33a对糖脂代谢的影响和潜在分子机制。过表达正常肝脏细胞内的mi R-33a,收集其培养基,模拟肝脏代谢微环境。将肿瘤细胞与该培养基共培养,CCK-8与transwell检测肝癌细胞增殖、迁移能力改变,评估mi R-33a导致的代谢微环境改变是否影响肿瘤细胞增殖和迁移能力。结果:第一部分:在他克莫司处理的细胞和小鼠模型中观察到他克莫司可以通过刺激甾醇反应元件结合蛋白（SREBPs）和mi R-33a诱导甘油三酯在肝细胞中积聚。接着,通过数据库及其算法预测和功能实验分析证实mi R-33a是Circ FASN的直接靶点。他克莫司在体内、体外均可下调Circ FASN,升高mi R-33a,抑制mi R-33a的靶基因表达,造成甘油三酯在肝脏沉积。过表达Circ FASN或沉默mi R-33a可降低他克莫司对甘油三酯积累的促进作用。通过对临床样本（n=73）的分析发现,肝移植术后血脂异常受者血清mi R-33a含量高于血脂正常受者,但是mi R-33a的升高与他克莫司的血药浓度没有明显相关性（R2=0.021）。第二部分:在85名肝癌肝移植受者供肝组织样本中,发现mi R-33a表达水平与术后血脂异常（p=0.0263）和肝内肝癌复发（p=0.087）存在关联,与肝移植术后新发糖尿病无明显关联（p=0.5542）。通过二代转录组测序,发现了一系列受mi R-33a调控的糖脂代谢关键调控分子,如ABCA1、ABCG1、G6PC和CPT1A等。应用透射电镜,在过表达mi R-33a的肝脏细胞内发现脂滴数量明显多于对照组细胞。激活肝X受体（LXR）后,mi R-33a功能同时激活,说明mi R-33a受到LXR调控。此外,过表达mi R-33a的肝脏细胞糖生成和糖摄取能力增加显着,证明mi R-33a参与维持糖代谢稳态。肝脏mi R-33a表达水平异常增高会破坏肝脏代谢微环境稳态。利用过表达mi R-33a肝脏细胞的培养基模拟其代谢微环境,发现肝癌细胞在其中增殖能力和侵袭能力增长明显。结论:1.Circ FASN/mi R-33a信号通路在他克莫司诱导的脂质稳态破坏中起着重要的作用,其中mi R-33a可作为他克莫司导致的脂代谢紊乱的潜在治疗靶点;2.供肝mi R-33a表达水平与肝移植术后代谢病的发生和肝癌肝内复发密切相关;3.mi R-33a的靶基因包括一系列糖脂代谢调控关键分子,并和LXR一起参与维持肝脏糖脂代谢微环境稳态;4.当供肝mi R-33a表达水平异常升高时导致供肝代谢微环境发生变化,这可能是引起肝移植术后肝癌肝内复发的分子机制之一。
侯丽萍[6]（2019）在《FGF21介导氧化苦参碱改善高脂诱导胰岛素抵抗及肝脏糖脂代谢紊乱的研究》文中认为随着我国经济的飞速发展,我国人民的饮食结构也较前有了巨大的改变,且由于西方国家的饮食习惯的影响,我国近年来对可乐、快餐等高脂高热量的食物消耗量明显上升。流行病学资料显示,非酒精性脂肪肝（non-alcohol fatty liver disease,NAFLD）的发病率大幅攀升。NAFLD目前已成为多数西方国家的第一大慢性肝脏疾病。NAFLD的病变特点多呈一个连续发展的疾病谱,其病变的早期,具有可逆性的特点,如何针对NAFLD的发病机理进行研究,进而逆转NAFLD的连续发展疾病谱,是目前医务工作人员防治代谢性疾病的重点和难点。根据我国2010版非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,NAFLD的患病人群,其肝脏的病理特征为混合性的肝细胞脂肪变,可以伴有或不伴有炎症细胞的浸润以及窦周的纤维化,并且NAFLD的患者既往无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性小于70g/周）。NAFLD与胰岛素抵抗及遗传易感性密切相关,NAFLD包括了疾病初期阶段的非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎,如高危因素持续存在,病情进展后发生肝硬化甚至肝细胞癌等一系列肝脏损害。NAFLD的发生发展过程中,其重要的病理基础是胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）,因此,我们需要寻找可供研究的胰岛素抵抗或脂质沉积动物模型。在我们课题组的前期基础研究中证实,利用高脂饮食喂养鼠类,经过一段时间的诱导后,可以观察到鼠类动物模型出现肝脏胰岛素抵抗及脂质沉积,因此,本研究选取高脂诱导的胰岛素抵抗模型作为实验模型。氧化苦参碱（Oxymatrine,OMT）又称为苦参素,主要是从苦参、山豆根及苦豆子等中药材中提取而得的一种生物碱。具有利尿、抗感染、降血脂、抗纤维化、抗肿瘤、保护肝细胞及免疫调节等多种作用。在临床上主要用于治疗慢性肝炎、脂肪肝等肝脏损伤。有研究发现,氧化苦参碱可改善高果糖诱导的胰岛素抵抗,减轻肝脏脂质沉积,但具体作用机制尚不清楚,有待深入研究。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）是目前研究比较火热的一类新型生长因子,它们是一个大的家族,目前发现共有22个成员,它们的生理功能也不仅仅局限于初期发现的促进细胞增殖、机体发育及创伤修复等,越来越多的研究发现一些成纤维细胞生长因子在机体的代谢方面发挥了重要作用。其中FGF21就是FGF家族中的一个非典型性成员,FGF21主要在肝脏中表达,在骨骼肌、脂肪组织中虽有表达,但非主要表达器官,相关研究表明,FGF21的主要生物学功能是调节糖脂代谢。临床研究及相关动物实验显示,胰岛素抵抗状态下,血清FGF21水平可增高,调节糖原合成和酮体生成,进而调节胰岛素抵抗。相关研究发现,氧化苦参碱能够通过调节FGF21发挥作用,然而,氧化苦参碱是否通过调节FGF21进而改善高脂诱导大鼠的肝脏脂质沉积及胰岛素抵抗,目前未发现国内外相关报道。目前有关于2型糖尿病合并脂肪肝患者血浆FGF21的表达水平相关研究,观察到伴随机体脂代谢异常及胰岛素抵抗的同时,FGF21血浆表达增加。本研究首先对脂耐量异常人群进行观察,了解甘油三酯水平与FGF21水平相关性,同时观察FGF21与非酒精性脂肪肝的相关性。进一步通过高脂饮食诱导产生大鼠胰岛素抵抗模型,并予以氧化苦参碱干预,观察肝脏组织胰岛素信号通路、脂肪酸代谢通路及FGF21的表达变化。最后通过高脂诱导的肝脏HepG2细胞,在细胞水平求证氧化苦参碱是否通过FGF21改善其胰岛素抵抗及脂质沉积,揭示氧化苦参碱改善非酒精性脂肪肝的作用,为寻找非酒精性脂肪肝新的治疗靶点提供理论依据。第一部分不同脂质代谢人群血清FGF21水平变化与非酒精性脂肪肝发生的相关研究目的:比较不同脂质代谢人群脂肪餐前后FGF21水平变化情况,进一步探讨FGF21与非酒精性脂肪肝的关系。方法:选取2017年6月至2018年1月在河北省人民医院内分泌科参加脂肪餐试验的志愿者93人。受试者知情同意后,行口服脂肪餐试验,抽取空腹及餐后4小时静脉血测定FGF21水平。非酒精性脂肪肝基于超声诊断,诊断标准参照2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南。按空腹甘油三酯及脂肪餐后4小时甘油三酯水平分为三组,分别为脂耐量正常组（normal fat tolerance,NFT）、脂耐量减低组（impaired fat tolerance,IFT）以及高甘油三酯组（hypertriglyceridemia,HTG）。结果:1.脂耐量正常组、脂耐量减低组、高甘油三酯血症组的BMI比较:与脂耐量正常组比较,脂耐量减低组及高甘油三酯血症组BMI成上升趋势,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。2.脂耐量正常组、脂耐量减低组、高甘油三酯血症组的空腹血糖、TC、TG、低密度脂蛋白比较:与脂耐量正常组比较,脂耐量减低组及高甘油三酯血症组空腹血糖、TC、TG、低密度脂蛋白成上升趋势,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。3.脂耐量正常组、脂耐量减低组、高甘油三酯血症组非酒精性脂肪肝发生率比较:三组间非酒精性脂肪肝发生率逐渐升高,差异有统计学意义（P<0.05）。根据血清FGF21四分位法将受试者分为四组,从Q1组到Q4组,与Q4组相比,Q1、Q2、Q3组非酒精性脂肪肝的发生率逐渐升高,差异有统计学意义（P<0.05）。4.脂耐量正常组、脂耐量减低组、高甘油三酯血症组空腹FGF21水平与脂肪餐后FGF21水平比较:三组间空腹FGF21水平逐渐升高,脂耐量减低组、高甘油三酯血症组高于脂耐量正常组,高甘油三酯血症组高于脂耐量减低组,差异均有统计学意义（P<0.05）,三组间脂肪餐后4h FGF21水平均升高,三组间比较差异有统计学意义（P<0.05）,各组空腹FGF21与脂肪餐后4h FGF21水平比较,差异有统计学意义（P<0.05）。小结:1.血清FGF21水平与血清甘油三酯水平密切相关,随着甘油三酯水平的升高,血清FGF21水平逐步升高。2.血清FGF21水平与非酒精性脂肪肝发生密切相关,随着血清FGF21水平升高非酒精性脂肪肝发生增加。第二部分氧化苦参碱对高脂诱导胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积的影响目的:探讨氧化苦参碱对高脂诱导大鼠肝脏脂质沉积的变化以及大鼠胰岛素抵抗的影响。方法:8周龄清洁级健康的雄性SD大鼠（180-220g）48只,喂养1周后随机分为2组:正常对照组（normal diet,ND）12只和高脂饮食组（high fat diet,HFD）36只。普通饲料喂养ND组,高脂饲料喂养HFD组。每组小鼠喂养等热量饲料,并详细记录,水自由摄入,定期测定空腹体重。喂养8周后,ND组及HFD组随机抽取大鼠,待测大鼠禁食12小时过夜,次晨空腹行腹腔注射葡萄糖耐量试验（intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）,记录干预后血糖值变化情况,依据公式得出葡萄糖曲线下面积（area under the curve,AUCglu）。待测大鼠同时行清醒状态下高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验,比较不同干预后葡萄糖输注率（glucose infusion rate,GIR）变化。证实肝脏胰岛素抵抗模型是否成立。造模成功后,ND组剩余6只大鼠不变,将HFD组剩余的30只大鼠随机分为5组:高脂组（HFD）、氧化苦参碱低剂量组（OMT-L）、氧化苦参碱中剂量组（OMT-M）、氧化苦参碱高剂量组（OMT-H）及二甲双胍组（Met）。OMT-L、OMT-M、OMT-H组分别给予氧化苦参碱50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg灌胃,每日一次。Met组予以二甲双胍500mg/kg灌胃,每日一次。ND组及HFD组予以生理盐水2ml/kg灌胃,每日一次。药物干预10周,每周根据体重值调整给药剂量。药物干预10周末,再次行IPGTT及GIR试验,并计算AUCglu。采集血清标本检测基础空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglycerides,TG）、丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino-transferase,AST）。待测血清空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）水平及游离脂肪酸（free fat acid,FFA）水平利用酶联免疫吸附法（Enzyme linked immumosorbent assay,ELISA）检测。留取血清标本后,处死各组大鼠,留取肝脏组织,制备透射电镜标本,观察大鼠肝脏超微结构。结果:1.大鼠适应性喂养1周后基础值比较:与正常对照组比较,高脂组大鼠体重及每日平均摄食量之间无明显差异（P>0.05）。2.高脂饮食诱导8周后,肝脏胰岛素抵抗及脂质沉积模型的构建。1)组大鼠基础生化指标比较:与对照组相比,高脂组大鼠体重、FBG、ALT、TC、TG、FINS、FFA均升高（P<0.05）,两组大鼠血清AST差异无统计学意义（P>0.05）。2)两组大鼠糖耐量结果的比较:IPGTT结果显示:与对照组比较,高脂饮食组大鼠血糖基础值及干预后15min、30min、60min及120min血糖均升高（P<0.05）。高脂组AUCglu也显着升高（P<0.05）。3)两组大鼠葡萄糖输注率的比较:与正常对照组比较,高脂组大鼠GIR明显降低（P<0.05）。4)两组大鼠肝脏细胞超微结构比较:电镜下可见正常对照组大鼠肝细胞胞浆内无脂滴,线粒体、内质网丰富,内质网排列整齐,高脂组大鼠肝脏细胞中可见脂滴,线粒体模糊不清或缺失,内质网有融合、模糊不清或脱颗粒现象,提示肝脏细胞脂质沉积。3.药物干预10周后,指标变化情况1)各组大鼠基础指标比较:高脂组大鼠体重、FBG、TC、TG、ALT、AST、FINS、FFA均高于正常对照组（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组较高脂组降低（P<0.05）。2)各组大鼠糖耐量结果比较:IPGTT结果显示:高脂组大鼠空腹血糖及干预后15min、30min、60min、120min血糖均较对照组升高（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组较高脂组降低（P<0.05）。高脂组AUCglu高于正常对照组（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组AUCglu较高脂组降低（P<0.05）。3)各组大鼠葡萄糖输注率比较:与对照组比较,高脂组GIR明显降低（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组GIR较高脂组升高（P<0.05）。4)各组大鼠肝脏细胞超微结构比较:电镜下可见正常对照组肝细胞胞浆内无脂滴,线粒体、内质网丰富,内质网排列整齐,高脂组肝脏细胞中可见脂滴,线粒体模糊不清或缺失,内质网有融合、模糊不清或脱颗粒现象,均提示肝脏细胞脂质沉积和细胞器损伤。氧化苦参碱干预后高脂+氧化苦参碱各组脂滴较高脂组减少,线粒体肿胀及内质网损失有所减轻。小结:1.高脂饮食能够诱导大鼠出现肝脏脂质沉积及胰岛素抵抗。2.氧化苦参碱能够改善高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积,改善葡萄糖耐量及胰岛素抵抗。第三部分氧化苦参碱对高脂诱导大鼠肝脏FGF21表达和胰岛素信号通路及线粒体脂肪酸代谢通路的影响目的:通过检测氧化苦参碱干预后FGF21的mRNA及其蛋白表达,同时观察胰岛素信号通路及脂肪酸代谢通路相关因子表达变化情况,探讨FGF21是否参与氧化苦参碱调节胰岛素信号传导通路及改善线粒体脂肪酸代谢的过程。方法:动物分组及标本采集同第一部分。测定肝脏组织中甘油三酯（Triglyceride,TG）含量。采用RT-PCR检测肝脏组织FGF21、磷脂酰肌醇-3激酶（Phos-phatidylinositol-3 kinase,PI3K）、胰岛素受体底物-1（Insulin receptor substrate 1,IRS-1）、蛋白激酶B（protein kinase B,PKB,又称Akt）、葡萄糖转运蛋白2（glucose transport protein2,GLUT2）的mRNA水平,采用western blot技术检测肝脏组织FGF21蛋白表达水平,胰岛素信号通路p-IRS-1,IRS-1,p-Akt及Akt的表达以及脂肪酸代谢上游因子腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）的磷酸化水平、过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activa-ted receptorγcoactivator 1α,PGC-1α）、脂肪酸转位酶Transporter fatty acid translocase,FAT/CD36)、肉碱棕榈酰转移酶-1（Carnitine palmitoyl transferase-1,CPT1）的蛋白水平。结果:1.各组大鼠肝脏组织FGF21的mRNA基因水平:与对照组相比,高脂组大鼠FGF21mRNA升高（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组较高脂组升高（P<0.05）。2.各组大鼠肝脏组织FGF21蛋白表达:与对照组相比,高脂组大鼠肝脏组织FGF21蛋白水平升高（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组较高脂组升高（P<0.05）。3.各组大鼠肝脏组织TG含量的比较。与对照组相比较,高脂组大鼠肝脏TG含量增高（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组与高脂组相比,肝脏TG含量降低（P<0.05）。4.与对照组相比,高脂组大鼠肝脏PI3K、IRS-1、Akt、GLUT2的mRNA表达水平降低（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组与高脂组相比,肝脏PI3K、IRS-1、Akt、GLUT2的mRNA表达水平升高（P<0.05）。5.与正常对照组相比,高脂组大鼠肝脏组织中p-IRS-1/IRS-1的比值水平增高,p-AKT/AKT的比值水平降低（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组与高脂组相比,肝脏组织中p-IRS-1/IRS-1的比值水平降低,p-AKT/AKT的比值水平增高（P<0.05）。6.各组大鼠肝脏AMPK的磷酸化水平、PGC1α、CD36及CPT1的蛋白水平变化比较。与正常对照组相比,高脂组大鼠肝脏组织中p-AMPK水平降低,同时PGC1α及CPT1表达降低,CD36表达升高（P<0.05）。氧化苦参碱各组及二甲双胍组与高脂组相比,肝脏组织中p-AMPK、PGC1α及CPT1的水平回升,CD36表达下降（P<0.05）。小结:1.氧化苦参碱能够提高高脂饮食大鼠肝脏FGF21表达,上调PI3K、IRS-1、Akt、GLUT2表达水平,提示氧化苦参碱能够调控FGF21/IRS-1/Akt/GLUT2通路,从而改善肝脏胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。2.氧化苦参碱能够上调p-AMPK及PGC1,提示氧化苦参碱能够调控p-AMPK/PGC1通路,加强脂肪酸的氧化过程,从而改善肝脏脂质沉积。第四部分通过调节FGF21的表达探讨氧化苦参碱改善高脂诱导的肝细胞糖脂代谢紊乱的作用机制目的:通过HepG2细胞的胰岛素抵抗模型。应用转染技术靶向干预FGF21的表达,观察HepG2细胞脂质沉积的变化,探讨氧化苦参碱是否通过FGF21/Akt及FGF21/AMPK通路调节肝细胞中葡萄糖代谢及脂肪酸代谢。方法:在棕榈酸培养的HepG2细胞中分别转染针对FGF21的小干扰RNA及过表达FGF21的质粒,具体分为以下六组:正常对照组（N）、棕榈酸组（Pa）、棕榈酸+氧化苦参碱组低剂量组（Pa+OMT-L）、棕榈酸+氧化苦参碱组高剂量（Pa+OMT-H）、棕榈酸+针对FGF21小干扰RNA组（Pa+S）、棕榈酸+过表达FGF21质粒组（Pa+P）。测定HepG2细胞中TG的水平以观察细胞脂质沉积的情况。采用western blot技术检测FGF21的蛋白表达、胰岛素信号通路p-IRS-1、IRS-1、p-Akt、Akt的蛋白表达、脂肪酸氧化通路p-AMPK、AMPK、CPT1、CD36的蛋白表达情况。结果:1.HepG2细胞的胰岛素抵抗（IR）模型构建:HepG2细胞培养24小时后,高脂组葡萄糖含量较正常对照组增高,提示高脂诱导胰岛素抵抗模型的成功建立。2.靶向干预FGF21对HepG2细胞FGF21表达的影响:在棕榈酸培养的HepG2细胞中分别转染针对FGF21的小干扰RNA及过表达FGF21的质粒后,Pa+S组FGF21的蛋白表达较Pa+OMT组降低,Pa+P组FGF21的蛋白表达较高脂组明显升高（P<0.05）。Pa+S与高脂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。Pa+P与Pa+OMT组比较差异无统计学意义（P>0.05）。Pa+OMT不同剂量组FGF21的蛋白表达比较,差异无统计学意义（P>0.05）。3.靶向干预FGF21对HepG2细胞脂质沉积的影响:高脂组TG比正常对照组升高（P<0.05）。Pa+OMT组TG水平较高脂组降低（P<0.05）。Pa+S组TG水平较Pa+OMT组升高（P<0.05）。Pa+P组TG水平较高脂组降低（P<0.05）。Pa+P与Pa+OMT组TG水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。4.靶向干预FGF21对HepG2细胞胰岛素信号通路的影响:高脂组胰岛素信号通路p-IRS-1蛋白表达增高,p-Akt的蛋白表达下降,Pa+OMT组p-IRS-1蛋白表达降低,p-Akt的蛋白表达升高（P<0.05）。Pa+S组与Pa+OMT相比,p-IRS-1的蛋白表达增高、p-Akt的蛋白表达下降（P<0.05）,Pa+S与Pa组比较差异无统计学意义（P>0.05）。Pa+P组与高脂组相比,p-IRS-1的蛋白表达下降、p-Akt的蛋白表达增高（P<0.05）。Pa+P与Pa+OMT组比较差异无统计学意义（P>0.05）。5.靶向干预FGF21对HepG2细胞脂肪酸代谢通路的影响:高脂组细胞,脂肪酸代谢通路p-AMPK、CPT1的蛋白表达降低、CD36蛋白表达升高。Pa+OMT组p-AMPK、CPT1的蛋白表达升高、CD36蛋白表达降低（P<0.05）。Pa+S组与Pa+OMT相比,p-AMPK及CPT1α的蛋白表达降低、CD36蛋白表达升高（P<0.05）。Pa+S与高脂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。Pa+P组与高脂组相比,p-AMPK及CPT1的蛋白表达增高,CD36蛋白表达降低（P<0.05）。Pa+P与Pa+OMT组比较差异无统计学意义（P>0.05）。小结:1.氧化苦参碱可以通过调控胰岛素信号通路IRS-1及Akt、脂肪酸代谢通路AMPK及CPT1、CD36的表达改善高脂诱导的HepG2细胞的脂质沉积。2.氧化苦参碱能够增加FGF21水平,调控FGF21/IRS-1/Akt及FGF21/AMPK/CPT1通路的表达,FGF21是氧化苦参碱改善高脂诱导胰岛素抵抗及肝脏糖脂代谢紊乱的关键因子。结论:1.高甘油三酯可以使肝脏FGF21分泌入血增加,FGF21的血清水平与非酒精性脂肪肝的发生密切相关。2.FGF21通过增加葡萄糖利用水平,促进肝脏脂肪酸氧化,进而改善胰岛素抵抗及脂质沉积。3.氧化苦参碱通过调节高脂干预前后FGF21的表达水平,对胰岛素信号通路FGF21/Akt/GLUT2及脂肪酸代谢通路FGF21/AMPK/CPT1的表达进行调控,改善高脂诱导的胰岛素抵抗及肝脏糖脂代谢紊乱。
吴希[7]（2017）在《辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究》文中指出本论文由综述、文献研究及实验研究三部分构成。综述由2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究动态、中医药治疗糖尿病胰岛素抵抗、糖尿病胰岛素抵抗代谢组学研究进展构成。文献研究通过对5年来收录于中国三大主要中文数据库有关胰岛素抵抗的临床研究文献用药进行频数统计和聚类分析,探讨核心用药、药对、基础方等用药规律,进一步归纳总结胰岛素抵抗的病因病机。实验部分由辅助降糖颗粒对ZDF大鼠糖脂代谢及胰岛素抵抗的干预作用、辅助降糖颗粒对ZDF大鼠血清代谢组学的影响两部分构成。[目的]探讨辅助降糖颗粒联合二甲双胍以及单独使用对ZDF大鼠胰岛素抵抗的改善作用,并从小分子代谢物角度探讨疾病对机体的影响及药物作用机制,为进一步深入研究提供思路及基础。[方法]8周龄雄性ZDF大鼠诱导成模后随机分为模型组（M）、二甲双胍组（X）、辅助降糖颗粒组（Z）、联合组（辅助降糖颗粒+二甲双胍）（L）各12只,以及同系非糖尿病ZL组（N）大鼠12只作为正常对照组。记录大鼠一般情况、摄食量、体质量等变化,治疗12周后进行血糖、OGTT、糖化血清蛋白、血脂四项、空腹胰岛素等指标检测。同时各组随机抽取血清样本10个,进行GC-TOFMS检测。[结果]相对于N组,M组摄食量及体质量升高,差异有统计学意义（p<0.05）;OGTT空腹及各时间点血糖均升高（P<0.05）;OGTT曲线下面积（AUC）升高（P<0.05）;Fins升高及ISI下降（P<0.05）;糖化血清蛋白（GSP）升高（P<0.05）;TC、TG、HDL、LDL升高（P<0.05）。与M组相比,X、Z、L三组摄食量减少具有统计学意义;M组大鼠体重逐渐增加,分别从8周、1 1周及12周开始X、Z及L组与M组差异持续有统计学意义（p<0.05）;OGTT空腹时点Z组及L组血糖下降（P<0.05）,30、60和120分钟时点L组血糖下降（P<0.05）;AUC比较,X组及Z组具有下降趋势,但差异不具有统计学意义,而L组下降（P<0.05）;X组、Z组的Fins差异无统计学意义,L组的Fins下降（P<0.05）;X组及L组ISI升高（P<0.05）;X组、Z组及L组的GSP下降（P<0.05）;X组、Z组及L组的TC、HDL、LDL均降低（P<0.05）,三组的TG有下降趋势,但差异不具有统计学意义。相对于X组,Z、L两组的摄食量及体质量组间差异均不明显;OGTT则只有L组120分钟时点血糖下降（P＜0.05）;X组、L组在AUC方面差异无统计学意义;L组Fins有下降趋势,但差异无统计学意义,ISI升高,差异具有统计学意义（P<0.05）;X组、L组的GSP差异无统计学意义;L组的TC、HDL、LDL均降低（P<0.05）,TG差异不具有统计学意义。代谢组学研究结果:由5组大鼠的PCA散点图可见,M组和N组样本各自集中,分离显着。X组、Z组及L组样本各自集中,尽管存在一定的交叉重叠,有明显分离趋势。依据代谢物与质谱检测峰的匹配度大于80%的标准,M组对N组差异代谢物显着下调的包括苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、棕榈油酸、棕榈酸、缬氨酸、肌醇、丙氨酸、氧代脯氨酸、氨基丙二酸、磷酸盐、花生四烯酸,显着上调的包括天冬氨酸、油酸;X组对M组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括甘油酸、棕榈酸、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基吡啶、磷酸盐、花生四烯酸;Z组对M组差异代谢物显着下调的包括天冬氨酸,显着上调的包括甘油酸、乙醇酸、羟胺、琥珀酸、花生四烯酸;L组对M组差异代谢物显着下调的包括天冬氨酸,显着上调的包括甘氨酸、脯氨酸、棕榈油酸、异亮氨酸、肌醇、丙氨酸、磷酸盐、亚油酸、羟胺、花生四烯酸;L组对X组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括羟胺和花生四烯酸;L组对Z组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括硬脂酸、甘氨酸、棕榈油酸、异亮氨酸、肌醇、丙氨酸、磷酸盐、油酸、花生四烯酸。[结论]辅助降糖颗粒可以降低ZDF大鼠的摄食量和体质量、空腹血糖、糖化血清蛋白及TC、LDL。联合组可以降低摄食量和体质量、OGTT当中0’、30’、60’、120,血糖、AUC、Fins、GSP、TC、LDL,并升高ISI。联合用药相比较于单独使用二甲双胍更加有利于降低120’血糖、TC、LDL及改善ISI。由此得出辅助降糖颗粒可以改善T2DM大鼠摄食量、体质量及糖脂代谢,联合组除了以上作用外同时改善胰岛素抵抗,相对于单独使用二甲双胍起到增效的作用。同时代谢组学提示辅助降糖颗粒联合二甲双胍或者单独使用的良好药效,可能是通过干预能量代谢、氧化应激、脂肪酸代谢、氨基酸代谢、糖代谢、脂代谢、嘧啶代谢以及胰岛素信号传导等途径来实现的。饱和脂肪酸可以加重胰岛素抵抗,二甲双胍具有增加饱和脂肪酸浓度的副反应,联合用药则可以避免这一不利影响。因此辅助降糖颗粒可以起到减轻副反应的作用。
夏金[8]（2017）在《非诺贝特对高TG合并糖尿病前期糖代谢及胰岛素抵抗影响的meta分析》文中提出背景及目的:随着生活质量提高,糖尿病发病率逐年增高,进行早期预防早期干预意义重大。糖尿病前期患者面临发展为2型糖尿病的风险,糖尿病前期本身就会增加心脑血管疾病的发生率,该期患者糖脂代谢紊乱处于可逆阶段,积极进行干预非常重要。干预措施除饮食控制、适当运动外,还包括二甲双胍、阿卡波糖等药物干预。考虑到糖脂代谢互相影响,只给予降脂药物治疗是否也可以改善血糖,近年研究发现,应用贝特类药物对高甘油三酯血症合并糖尿病前期人群进行干预,可以影响机体的糖代谢,其机制复杂,目前对高甘油三酯血症合并糖尿病前期患者,针对高甘油三酯进行干预,能否显着降低血糖水平和改善胰岛素抵抗等指标,尚无明确结论,各文献报道结果也并不一致。本研究旨在收集非诺贝特干预高甘油三酯血症合并糖尿病前期患者的随机对照试验,进行数据有效合并,客观评价非诺贝特对糖代谢、胰岛素敏感性、脂代谢的影响,分析各研究结果异质性来源,为进行更多的临床研究提供可行性依据及设计思路,为临床治疗提供有力证据。研究方法:本研究系统全面地检索数据库建库至今的国内外相关数据库,以“（fibrates OR fenofibrate）AND（glucose）”为检索式检索PubMed、EMbase数据库;以“糖代谢”、“糖尿病前期”、“空腹血糖受损”、“糖耐量减低”、“非诺贝特”为主题词检索中国知网、万方和维普数据库。由两名作者独立对文献进行筛选,有异议的讨论解决。筛选并纳入非诺贝特用于高甘油三酯血症合并糖尿病前期人群的随机对照试验（RCTs）,非诺贝特治疗组为试验组,对照组应用安慰剂或不处理,或同治疗组其他治疗相同。筛选出纳入文献后进行数据提取和文献质量评价,使用Review Manager5.3软件进行数据合并,对结果异质性进行讨论,并进行敏感性分析和发表偏倚评价。研究结果:经筛选,最终纳入6项研究7个RCT,共374例受试者。对纳入文献数据进行Meta分析,结果如下:与对照组相比,治疗组FPG平均降低1.56（95%CI=-2.46-0.66,P<0.01）;2hPG平均减低1.70（95%CI=-2.48-0.92,P<0.0001）;FINS平均降低了1.71（95%CI=-2.56-0.86,P<0.0001）;HOMA-IR平均降低3.45（95%CI=-5.55-1.35,P=0.0001<0.01）;TG平均降低3.41（95%CI=-4.44-2.38,P<0.01）;HDL升高1.84（95%CI=0.742.95,P<0.01）。所有结果均有统计学意义。研究结论:高甘油三酯合并糖尿病前期患者中,服用非诺贝特的治疗组与对照组相比,FPG、2hPG均有明显降低;FINS、HOMA-IR均有明显改善;非诺贝特明显降低TG,升高HDL水平。
王丽娜[9]（2016）在《新诊断2型糖尿病患者TG/HDL-C与胰岛素抵抗的关系探讨》文中研究说明目的:探讨新诊断2型糖尿病患者甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL-C）比值水平与胰岛素抵抗的关系。方法:对201例新诊断2型糖尿病患者测定血清空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）,总胆固醇（TG）,高密度脂蛋白（HDL-C）,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平,计算TG/HDL-C比值,并按TG/HDL-C比值水平分组,比较组间差异与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的关系。结果:新诊断2型糖尿病组的TG/HDL-C比值水平（4.68±11.29）显着高于正常对照组（1.37±0.97）,差异有显着性（p<0.05）。TG/HDL-C比值增高组（4.50±11.04）明显高于TG/HDL-C比值正常组（1.40±0.10）,差异有显着性（p<0.05）。结论:新诊断2型糖尿病患者TG/HDL-C比值水平与胰岛素抵抗存在着密切的相关性。
韩菲[10]（2015）在《双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病发生的预防作用及机制》文中研究说明目的:对糖尿病的暴发流行,不仅需要防治并举,更要强调以预防为主导。目前多数研究均关注在IGT期进行干预,但因该期患者已丧失近80%的β细胞功能,故即使经积极药物治疗,仍难以实现病程逆转,约83%的IGT患者将进展为糖尿病。因此,寻找更恰当的干预时机以及更安全有效的干预药物具有重要意义。正常血糖-高胰岛素血症阶段作为正常糖耐量和IGT/糖尿病之间的中间过渡代谢状态,反映了在2型糖尿病发病前的一系列病理生理变化。与正常血糖-非高胰岛素血症人群相比,更易发展为糖尿病。因此在正常血糖-高胰岛素血症阶段进行早期干预,将更有助于有效预防2型糖尿病的发生。临床研究发现,双水杨酸酯（SAL）可有效改善2型糖尿病患者糖代谢异常、降低其糖化血红蛋白水平,且安全性高、价格低廉。本研究以自发2型糖尿病模型——OLETF大鼠为研究对象,在正常血糖-高胰岛素血症阶段给予双水杨酸酯(250mg/kg·d-1)进行干预,旨在探讨:1.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病发病的预防作用及安全性;2.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠胰岛功能的影响及机制;3.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响及机制。方法:1.以OLETF大鼠为研究对象,同周龄LETO大鼠作为同品系正常对照。定期行OGTT试验和空腹血胰岛素测定,根据结果将不同周龄的OLETF大鼠依次分为正常血糖-非高胰岛素血症期、正常血糖-高胰岛素血症期、IGT期和DM期4个阶段,以上4个阶段分别对应大鼠8周龄、24周龄、40周龄和56周龄。在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,将OLETF大鼠分为模型组和SAL干预组,同周龄LETO大鼠始终作为正常对照组。留取不同周龄、不同组别大鼠的基本资料和组织标本。2.分析不同周龄大鼠糖代谢相关指标（IGT/DM成模率、葡萄糖曲线下面积和OGTT）变化;3.生化法检测大鼠肝功能、肾功能和24h UMA评价药物安全性;4.测定空腹血胰高血糖素、胰岛素评价胰岛α、β细胞分泌功能;H&E染色、免疫荧光双染色和透射电镜分析胰岛细胞形态、结构和数目变化;RT-PCR法检测胰岛重要基因——胰高血糖素（Glucagon）、胰岛素（Insulin）、PDX-1和Maf A的m RNA表达水平;Western blot法检测胰腺内质网应激标志蛋白——磷酸化PERK、ATF-4和CHOP的表达,探讨双水杨酸酯影响胰岛功能的机制;5.HOMA-IR和高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评价大鼠胰岛素抵抗程度;生化法测定血甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）和游离脂肪酸（FFA）水平;ELISA法检测血炎症细胞因子IL-6和TNF-α,探讨双水杨酸酯影响胰岛素抵抗的机制。结果:一、不同周龄OLETF大鼠的糖代谢变化及双水杨酸酯的早期干预效果1.40周龄时,全部模型组OLETF大鼠出现糖耐量异常,其中85.7%为IGT,14.3%为DM,SAL干预组7.1%进展为IGT,DM发生率为0;56周龄时,模型组OLETF大鼠全部进展为DM,干预组25%进展为IGT,DM发生率为0。2.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠的AUCg（17.6±3.7 mmol/（L·h））较正常组LETO大鼠（14.3±0.5 mmol/（L·h））已升高（P<0.05）,且随糖尿病进展进一步升高;SAL干预组大鼠AUCg始终低于模型组（P<0.05）,至56周龄时,AUCg较正常组无差异（P>0.05）。3.实验终止时（56周龄）,全部SAL干预组大鼠肝、肾功能及24h UMA较正常组LETO大鼠均未见差异（均P>0.05）,实验过程中未观察到消化道出血等不良反应。二、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛功能的影响及机制1.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠空腹血胰高血糖素、胰岛素水平均升高（均P<0.05）,在IGT阶段（40周龄）,可进一步升高,但至DM阶段（56周龄）可略有下降,但整体水平仍高于同周龄正常组LETO大鼠（P<0.05）;SAL干预组大鼠胰高血糖素低于模型组,与正常组无差异,胰岛素水平均低于模型组而高于正常组LETO大鼠。2.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠出现胰岛肥大,胰岛α细胞分布异常和β细胞数目增多,透射电镜可观察到α、β细胞胞质中分泌颗粒数量增多,且伴随不同程度的细胞器结构破坏;IGT阶段（40周龄）的模型组OLETF大鼠,以上异常可进一步加重,同时可出现α细胞数目异常和β细胞分布异常;至糖尿病阶段（56周龄）,以上病变均进一步恶化,另外β细胞数目可较前减少,透射电镜下所观察到的胞内分泌颗粒数量减少,且多为未成熟颗粒。SAL干预组大鼠以上异常改变均轻于同周龄的模型组大鼠。3.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠Glucagon和Insulin的m RNA表达均较正常组LETO大鼠升高,且始终高于正常组（均P<0.05）;SAL干预组大鼠Glucagon表达水平始终低于模型组（P<0.05）;Insulin表达水平低于模型组,而高于正常组（P<0.05）。模型组OLETF大鼠,PDX-1和Maf A的m RNA表达水平从IGT阶段开始降低,至DM阶段可较正常组LETO大鼠进一步降低（均P<0.05）;SAL干预组大鼠PDX-1和Maf A的m RNA表达水平均高于同周龄模型组（P<0.05）。4.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠的内质网应激相关蛋白磷酸化PERK、ATF-4和CHOP表达水平均高于正常组LETO大鼠,且随病程进展可进一步升高（均P<0.05）;SAL干预组大鼠以上蛋白表达水平均低于同周龄模型组（均P<0.05）,与正常组LETO大鼠无差异（均P>0.05）。三、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响及机制1.从正常血糖-高胰岛素血症阶段开始（24周龄）,模型组OLETF大鼠的HOMA-IR始终高于正常组LETO大鼠（P<0.05）,SAL干预组大鼠的HOMA-IR始终低于同周龄模型组OLETF大鼠（P<0.05）;56周龄的SAL干预组大鼠GIR（11.7±1.4 mg/kg·min）高于模型组（8.2±1.6mg/kg·min）（P<0.05）,与正常组无差异（14.5±2.5 mg/kg·min）（P>0.05）。2.从正常血糖-非高胰岛素血症阶段开始（8周龄）,模型组OLETF大鼠血TG和血TC水平即可高于正常组LETO大鼠,且随糖尿病进展进一步升高（均P<0.05）;血FFA水平从正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）开始升高,且始终高于正常组（P<0.05）;SAL干预组大鼠以上指标均低于同周龄模型组（均P<0.05）。3.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠IL-6（68.37±16.44 ng/L）可较正常组LETO大鼠（42.27±9.88 ng/L）升高,且始终高于正常组LETO大鼠（P<0.05）;TNF-α从IGT期（40周龄）开始升高,至DM期（56周龄）可进一步升高（P<0.05）;SAL干预组大鼠血IL-6和TNF-α水平均低于同周龄模型组大鼠（均P<0.05）,与正常组无差异（均P>0.05）。结论:1.OLETF大鼠是自发2型糖尿病模型。2.在OLETF大鼠2型糖尿病的发生发展过程中,不仅存在着胰岛功能障碍,而且存在不同程度胰岛细胞形态和数量的异常;这些异常不仅发生在胰岛β细胞,也同样发生在胰岛α细胞。上述绝大多数异常改变在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）即已出现,并随糖尿病进展逐渐加重,其机制与内质网应激的发生有关。3.在OLETF大鼠正常血糖-高胰岛素血症期（24周龄）即已出现胰岛素抵抗,并在糖尿病发病过程中持续存在。其机制与伴随发生的“脂毒性”及慢性炎症有关。4.双水杨酸酯(250mg/kg·d-1)在OLETF大鼠正常血糖-高胰岛素血症期干预,可安全、有效预防糖尿病发生。5.双水杨酸酯(250mg/kg·d-1)可有效减轻OLETF大鼠胰岛内质网应激,进而保护胰岛功能。6.双水杨酸酯(250mg/kg·d-1)可有效改善OLETF大鼠脂毒性和慢性炎症状态,进而改善胰岛素抵抗。
二、高甘油三酯血症对胰岛β细胞分泌功能及糖代谢的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、高甘油三酯血症对胰岛β细胞分泌功能及糖代谢的影响（论文提纲范文）
（1）碘对糖代谢的作用及其机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分:尿碘与糖代谢及其他代谢性疾病的相关性横断面人群研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 质量控制 |
| 2.4 诊断标准 |
| 2.5 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 人群及社会学特征 |
| 3.2 糖代谢异常患病率 |
| 3.3 代谢异常患病率 |
| 3.4 代谢综合征患病率 |
| 3.5 高血压患病率 |
| 3.6 中心型肥胖患病率 |
| 3.7 血脂异常患病率 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分:碘对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛功能作用的机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要仪器设备 |
| 2.1.3 主要药品试剂 |
| 2.1.4 主要溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 低碘高脂鼠粮制备与鉴定 |
| 2.2.2 2 型糖尿病大鼠模型建立及碘营养分组 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分:碘通过NRF2信号通路对胰岛 β 细胞分泌功能作用的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 INS-1 细胞系 |
| 2.1.2 主要的仪器设备 |
| 2.1.3 主要药品和试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 INS-1 细胞培养及处理 |
| 2.2.2 Western Blot |
| 2.2.3 ELISA法 |
| 2.2.4 细胞GSIS实验 |
| 2.2.5 ROS测定 |
| 2.2.6 免疫荧光 |
| 2.2.7 抗氧化酶的测定 |
| 2.2.8 细胞转染 |
| 2.3 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 INS-1 细胞NIS蛋白表达情况 |
| 3.2 不同碘浓度对INS-1 细胞胰岛素水平的影响 |
| 3.2.1 ELISA法测定不同碘浓度处理INS-1 细胞上清胰岛素分泌水平 |
| 3.2.2 不同碘浓度处理后INS-1 细胞GSIS实验 |
| 3.2.3 Western-blot测定不同碘浓度处理INS-1 细胞胰岛素表达 |
| 3.3 不同碘浓度对INS-1 细胞ROS水平的影响 |
| 3.4 不同浓度碘对INS-1 细胞NRF2-Keap1信号通路的影响 |
| 3.4.1 Western Blot测定NRF2-Keap1信号通路蛋白表达差异 |
| 3.4.2 免疫荧光测定NRF2表达差异 |
| 3.4.3 不同浓度碘对INS-1 细胞NRF2表达的影响 |
| 3.5 不同浓度碘对INS-1 细胞PI3K-AKT-GSK-3β 信号通路的影响 |
| 3.6 不同浓度碘对INS-1 细胞抗氧化酶表达的影响 |
| 3.7 NRF2低表达对INS-1 细胞胰岛素表达的影响 |
| 3.7.1 确认转染效率 |
| 3.7.2 转染后胰岛素水平及表达情况 |
| 3.7.3 NRF2低表达后其他指标变化 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 碘的甲状腺外作用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）拐枣多糖的分离纯化和结构解析及其降血糖活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 拐枣概述 |
| 1.1.1 拐枣资源概况 |
| 1.1.2 拐枣的营养与药用价值 |
| 1.1.3 拐枣资源的利用现状及存在的问题 |
| 1.2 拐枣多糖研究进展 |
| 1.2.1 拐枣多糖的提取与分离纯化 |
| 1.2.2 拐枣多糖的结构解析 |
| 1.2.3 拐枣多糖的生物活性 |
| 1.3 植物多糖研究进展 |
| 1.3.1 植物多糖简介 |
| 1.3.2 植物多糖的提取与分离纯化 |
| 1.3.3 植物多糖的结构解析 |
| 1.4 糖尿病概述 |
| 1.4.1 糖尿病的分类 |
| 1.4.2 糖尿病并发症 |
| 1.4.3 糖尿病的治疗现状 |
| 1.4.4 植物多糖在糖尿病治疗中的作用 |
| 1.5 糖尿病发病机制的研究进展 |
| 1.5.1 糖尿病的研究模型 |
| 1.5.2 1型糖尿病的发病机制 |
| 1.5.3 2型糖尿病的发病机制 |
| 1.6 立题背景和意义 |
| 1.7 研究内容和技术路线 |
| 1.7.1 研究内容 |
| 1.7.2 技术路线 |
| 参考文献 |
| 第2章 三种提取工艺对拐枣多糖的理化性质和结构特性及生物活性的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验仪器与设备 |
| 2.1.4 实验方法 |
| 2.2 分析方法 |
| 2.2.1 拐枣多糖样品总糖含量的测定 |
| 2.2.2 拐枣多糖样品蛋白质含量的测定 |
| 2.2.3 拐枣多糖样品糖醛酸含量的测定 |
| 2.2.4 拐枣多糖样品结构性质的测定 |
| 2.2.5 拐枣多糖样品对α-葡萄糖苷酶抑制率测定 |
| 2.2.6 拐枣多糖样品对Hep-G2胰岛素抵抗细胞葡萄糖摄取的测定 |
| 2.2.7 数据处理 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 三种提取工艺对拐枣多糖提取得率的影响 |
| 2.3.2 三种提取工艺对拐枣多糖化学成分组成的影响 |
| 2.3.3 三种提取工艺对拐枣多糖的单糖组成的影响 |
| 2.3.4 三种提取工艺对拐枣多糖分子量分布的影响 |
| 2.3.5 三种提取工艺对拐枣多糖红外光谱的影响 |
| 2.3.6 三种提取工艺对拐枣多糖热稳定性的影响 |
| 2.3.7 三种提取工艺对拐枣多糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性的影响 |
| 2.3.8 三种提取工艺对拐枣多糖的Hep-G2细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖摄取的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小节 |
| 参考文献 |
| 第3章 拐枣多糖的分离纯化和结构解析 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.1.3 实验仪器与设备 |
| 3.1.4 实验方法 |
| 3.2 分析方法 |
| 3.2.1 拐枣多糖纯化组分的纯度鉴定及分子量测定 |
| 3.2.2 理化性质分析 |
| 3.2.3 单糖组成分析 |
| 3.2.4 傅里叶红外光谱(FT-IR)分析 |
| 3.2.5 紫外光谱分析 |
| 3.2.6 高碘酸氧化和Smith降解 |
| 3.2.7 甲基化分析 |
| 3.2.8 核磁共振波谱(NMR)分析 |
| 3.2.9 原子力显微镜(AFM)分析 |
| 3.2.10 X衍射(XRD)分析 |
| 3.2.11 数据处理 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 拐枣多糖的分离纯化 |
| 3.3.2 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的纯度鉴定及其分子量测定 |
| 3.3.3 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的化学组成分析 |
| 3.3.4 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的溶解性分析 |
| 3.3.5 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的单糖组成分析 |
| 3.3.6 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的红外光谱分析 |
| 3.3.7 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的紫外光谱分析 |
| 3.3.8 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的高碘酸氧化 |
| 3.3.9 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的 Smith降解 |
| 3.3.10 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的甲基化分析 |
| 3.3.11 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的核磁共振分析 |
| 3.3.12 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的原子力显微镜分析 |
| 3.3.13 拐枣多糖纯化组分HDPs-2A的 X衍射分析 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小节 |
| 参考文献 |
| 第4章 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病的降糖效果及机制研究 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 实验材料与动物 |
| 4.1.2 实验试剂 |
| 4.1.3 实验设备与仪器 |
| 4.1.4 实验方法 |
| 4.2 分析方法 |
| 4.2.1 糖尿病大鼠血清指标测定 |
| 4.2.2 口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT) |
| 4.2.3 肝糖原水平的测定 |
| 4.2.4 胰腺组织相关指标的测定 |
| 4.2.5 RNA提取和实时荧光定量分析 |
| 4.2.6 Western blotting实验 |
| 4.2.7 数据处理 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠体重的影响 |
| 4.3.2 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠血糖的调节作用 |
| 4.3.3 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠血清血脂水平的影响 |
| 4.3.4 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠胰腺相关指标的影响 |
| 4.3.5 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠血清炎症因子水平的影响 |
| 4.3.6 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠胰腺相关基因及蛋白的影响 |
| 4.3.7 拐枣多糖HDPs-2A对1型糖尿病大鼠肝脏糖代谢相关基因及蛋白的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 本章小节 |
| 参考文献 |
| 第5章 拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病的降糖效果及机制研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 实验材料与动物 |
| 5.1.2 实验试剂 |
| 5.1.3 实验设备与仪器 |
| 5.1.4 实验方法 |
| 5.2 分析方法 |
| 5.2.1 糖尿病大鼠血清指标测定 |
| 5.2.2 口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT) |
| 5.2.3 肝脏相关指标的测定 |
| 5.2.4 粪便短链脂肪酸(Short chain fatty acid,SCFA)水平的测定 |
| 5.2.5 RNA提取和实时荧光定量分析 |
| 5.2.6 Western blotting实验 |
| 5.2.7 数据处理 |
| 5.3 结果与分析 |
| 5.3.1 拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病大鼠体重的影响 |
| 5.3.2 拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病大鼠血糖的调节作用 |
| 5.3.3 拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病大鼠血清血脂水平的调节 |
| 5.3.4 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠血清胰岛素和相关指数及血清GLP-1 的影响 |
| 5.3.5 拐枣多糖HDPs-2A对2型糖尿病大鼠肝脏相关指标的影响 |
| 5.3.6 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠粪便短链脂肪酸(SCFAs)的影响 |
| 5.3.7 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠肝脏PI3K/Akt胰岛素信号通路的影响 |
| 5.3.8 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠肝脏AMPK介导相关信号通路的影响 |
| 5.3.9 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠肝脏GS/GSK-3β信号通路的影响 |
| 5.3.10 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠肝脏Fox O1 基因和蛋白表达的影响 |
| 5.3.11 拐枣多糖HDPs-2A对2 型糖尿病大鼠肝脏PPARγ/PGC-1α信号通路的影响 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 本章小节 |
| 参考文献 |
| 第6章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 论文创新点 |
| 6.3 展望 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 攻读博士学位期间退修文章 |
（3）高血压患者中尿酸水平与2型糖尿病患病率的相关性研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）脂毒性与2型糖尿病的关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 绪论 |
| 第一章 脂质蓄积相关指标与2 型糖尿病及胰岛素抵抗相关性的分析与比较 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 研究对象和研究方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 第二章 基因芯片筛选脂蛋白脂酶基因敲除杂合小鼠差异表达基因和通路 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第三章 Gremlin-1 在脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍中的作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学术论文和科研成果 |
（5）基于miR-33a及其相关信号通路在维持肝移植术后糖脂代谢稳态中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 绪论 |
| 参考文献 |
| 第一部分 circFASN/miR-33a参与他克莫司介导的脂代谢紊乱机制研究 |
| 1 介绍 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 数据库 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 他克莫司导致血脂异常和肝脏脂肪变性 |
| 3.2 他克莫司通过SREBP2导致脂代谢异常 |
| 3.3 miR-33a参与脂质合成和代谢 |
| 3.4 miR-33a上游circRNAs的预测与验证 |
| 3.5 circFASN/miR-33a信号通路参与脂质代谢调控 |
| 3.6 他克莫司影响circFASN/miR-33a信号通路活性 |
| 3.7 过表达circFASN可以阻断他克莫司诱导的甘油三酯积累作用 |
| 3.8 他克莫司使肝移植受者循环miR-33a含量增加 |
| 3.9 miR-33a可以作为他克莫司引起脂代谢紊乱的治疗靶点 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 第二部分 供肝miR-33a参与肝移植受者代谢病发生的分子机制研究 |
| 1 介绍 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 供肝miR-33a表达水平与肝移植术后血脂异常密切相关 |
| 3.2 供肝miR-33a单核苷酸突变(SNP)与肝移植术后血脂异常 |
| 3.3 供肝miR-33表达水平与肝移植术后新发糖尿病无明显关联 |
| 3.4 供肝miR-33a表达水平影响肝移植术后肝癌肝内复发 |
| 3.5 miR-33a下游靶基因的确定 |
| 3.6 LXR促进miR-33a的激活 |
| 3.7 miR-33a对肝脏糖生成和糖摄取的影响 |
| 3.8 miR-33a激活导致肝脏细胞产生胰岛素抵抗 |
| 3.9 肝脏过表达miR-33a介导肝癌复发的机制研究 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 综述 肝移植受者代谢病研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（6）FGF21介导氧化苦参碱改善高脂诱导胰岛素抵抗及肝脏糖脂代谢紊乱的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 不同脂质代谢人群血清FGF21水平变化与非酒精性脂肪肝发生的相关研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 氧化苦参碱对高脂诱导大鼠肝脏胰岛素抵抗及脂质沉积的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 氧化苦参碱对高脂诱导胰岛素抵抗大鼠肝脏FGF21表达和胰岛素信号通路及线粒体脂肪酸代谢通路的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 通过调节FGF21的表达探讨氧化苦参碱改善高脂诱导的肝细胞糖脂代谢紊乱的作用机制 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 FGF19家族对糖脂代谢干预机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究动态 |
| 1. 炎症与胰岛素抵抗 |
| 2. 组织细胞因子与胰岛素抵抗 |
| 3. 肥胖、脂代谢紊乱与胰岛素抵抗 |
| 4. 氧化应激与胰岛素抵抗 |
| 5. 内质网应激与胰岛素抵抗 |
| 6. 线粒体功能障碍与胰岛素抵抗 |
| 7. 肠道菌群与胰岛素抵抗 |
| 8. 微量元素缺乏与胰岛素抵抗 |
| 9. 信号通路与胰岛素抵抗 |
| 10. 其他 |
| 11. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医药治疗糖尿病胰岛素抵抗 |
| 1. 古文献中对糖尿病病因病机和治疗的认识 |
| 2. 中医药对糖尿病胰岛素抵抗病因病机的认识 |
| 3. 中医药对糖尿病胰岛素抵抗的治疗 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 糖尿病胰岛素抵抗代谢组学研究进展 |
| 1. 代谢组学概念及流程 |
| 2. 代谢组学与糖尿病的研究 |
| 3. 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 胰岛素抵抗用药规律的文献研究 |
| 前言 |
| 1. 研究目的及意义 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 研究方法 |
| 4. 结果 |
| 5. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 辅助降糖颗粒对ZDF大鼠糖脂代谢及胰岛素抵抗的干预作用 |
| 1. 材料 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 实验二 辅助降糖颗粒对ZDF大鼠血清代谢组学的影响 |
| 1. 材料 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 问题与不足 |
| 致谢 |
| 在学期间发表论文 |
（8）非诺贝特对高TG合并糖尿病前期糖代谢及胰岛素抵抗影响的meta分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（9）新诊断2型糖尿病患者TG/HDL-C与胰岛素抵抗的关系探讨（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 内容与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 体格检查 |
| 2.3 实验室检查 |
| 2.4 胰岛素相关指标的计算 |
| 3 统计学处理 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学位论文 |
| 导师评阅表 |
（10）双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病发生的预防作用及机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 技术路线 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病的预防作用 |
| 1.1 材料和方法 |
| 1.1.1 实验材料 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.1.3 主要仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 动物饲养及分组 |
| 1.2.2 给药方法 |
| 1.2.3 口服葡萄糖耐量试验 |
| 1.2.4 诊断标准 |
| 1.2.5 标本留取 |
| 1.2.6 一般指标检测 |
| 1.2.7 统计学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 不同周龄大鼠进食量变化 |
| 1.3.2 不同周龄大鼠体重变化 |
| 1.3.3 不同周龄大鼠IGT/DM成模率比较 |
| 1.3.4 不同周龄大鼠糖代谢变化 |
| 1.3.5 不同周龄大鼠肝、肾功能及24h尿微量白蛋白变化 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 二、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛功能的影响及机制 |
| 第一节 双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛功能的影响 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.1.1 研究材料 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 血标本留取 |
| 2.2.2 胰腺标本留取 |
| 2.2.3 ELISA法检测胰高血糖素 |
| 2.2.4 苏木素-伊红染色(H&E染色) |
| 2.2.5 免疫荧光双染色法 |
| 2.2.6 透射电子显微镜观察 |
| 2.2.7 RT-PCR操作步骤 |
| 2.2.8 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 不同周龄大鼠空腹血胰高血糖素变化 |
| 2.3.2 不同周龄大鼠空腹血胰岛素变化 |
| 2.3.3 不同周龄大鼠胰岛大体形态及α、β细胞分布与数目 |
| 2.3.4 不同周龄大鼠胰岛α细胞微观结构变化 |
| 2.3.5 不同周龄大鼠胰岛β细胞微观结构变化 |
| 2.3.6 不同周龄大鼠胰岛重要基因表达变化 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第二节 双水杨酸酯影响OLETF大鼠胰岛功能的机制 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.1.1 研究材料 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 胰腺组织总蛋白提取 |
| 2.2.2 BCA法测定蛋白浓度 |
| 2.2.3 Western Blot法检测胰腺内质网相关蛋白表达 |
| 2.2.4 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 不同周龄大鼠内质网应激相关蛋白表达变化 |
| 2.3.2 不同周龄大鼠CHOP蛋白表达变化 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 三、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响及机制 |
| 第一节 双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 研究材料 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 血标本留取 |
| 3.2.2 胰岛素抵抗的评估 |
| 3.2.3 高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术 |
| 3.2.4 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 不同周龄大鼠HOMA-IR变化 |
| 3.3.2 实验结束时三组大鼠葡萄糖输注率比较 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第二节 双水杨酸酯改善OLETF大鼠胰岛素抵抗的机制 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 研究材料 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 血标本留取 |
| 3.2.2 血脂检测 |
| 3.2.3 ELISA法检测血IL-6、TNF-α水平 |
| 3.2.4 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 不同周龄大鼠脂代谢变化 |
| 3.3.2 不同周龄大鼠血炎症细胞因子变化 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 水杨酸类药物研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
四、高甘油三酯血症对胰岛β细胞分泌功能及糖代谢的影响（论文参考文献）
- [1]碘对糖代谢的作用及其机制的研究[D]. 金明月. 中国医科大学, 2021(02)
- [2]拐枣多糖的分离纯化和结构解析及其降血糖活性研究[D]. 杨兵. 西南大学, 2020(04)
- [3]高血压患者中尿酸水平与2型糖尿病患病率的相关性研究[D]. 应虹柳. 广州医科大学, 2020(01)
- [4]脂毒性与2型糖尿病的关系研究[D]. 陈宁欣. 上海交通大学, 2020(01)
- [5]基于miR-33a及其相关信号通路在维持肝移植术后糖脂代谢稳态中的作用及机制研究[D]. 张陈智. 浙江大学, 2020(01)
- [6]FGF21介导氧化苦参碱改善高脂诱导胰岛素抵抗及肝脏糖脂代谢紊乱的研究[D]. 侯丽萍. 河北医科大学, 2019(01)
- [7]辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究[D]. 吴希. 北京中医药大学, 2017(05)
- [8]非诺贝特对高TG合并糖尿病前期糖代谢及胰岛素抵抗影响的meta分析[D]. 夏金. 泰山医学院, 2017(06)
- [9]新诊断2型糖尿病患者TG/HDL-C与胰岛素抵抗的关系探讨[D]. 王丽娜. 新疆医科大学, 2016(12)
- [10]双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病发生的预防作用及机制[D]. 韩菲. 天津医科大学, 2015(05)